紫杉醇制剂及器械的运用

紫杉醇的制剂及器械运用

       20多年前，一株红豆杉提取物紫杉醇的药用发现吸引了肿瘤界的目光，关注一直持续至今，乃至未来20年。

       紫杉醇为新型抗微管药物，临床广泛用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤、食管癌、胃癌及软组织肉瘤等。作为抗肿瘤界不老元神，近年来，通过对紫杉类药物的不断探索及制剂工艺的不断改进，研发了多西紫杉醇（多西他赛）、紫杉醇脂质体及白蛋白结合型紫杉醇。而2015年起，中国的药械发展已经逐步趋近欧美，紫杉醇在医疗器械的领域不断的扩大。

      本文将主要探讨紫杉醇制剂及器械的主要运用：

一、制剂类型

1. 聚氧乙烯蓖麻油紫杉醇

紫杉醇为白色晶体粉末，无臭、无味不溶于水，但易溶于有机溶剂。因此紫杉醇注射液辅料，采用聚氧乙基蓖麻油与无水乙醇的混合液做成制剂。

药代动力学：静脉给予紫杉醇,药物血浆浓度呈双相曲线。

蛋白结合率89%～98%。紫杉醇主要在肝脏代谢，随胆汁进入肠道，经粪便排出体外（>90%）。

经肾清除只占总清除的1%～8%。由于聚氧乙基蓖麻油在体内会降解，会释放组胺引起过敏反应，即Ⅰ型变态反应，发生率为11%-20%，其中严重过敏反应发生率为2%。

过敏反应主要表现为：支气管痉挛性呼吸困难，胸闷气慌，面色潮红，低血压，血管神经性水肿，荨麻疹甚至休克。反应与用药剂量大小无关，一般发生在第一次用药后最初1个小时内，严重反应常发生在用药后2-10分钟，因此用药前必须进行预处理：用药前12h、6h分别口服地塞米松20mg或用药前静脉用地塞米松20mg。用药前30-60分钟肌注苯海拉明40mg或其他同类药物。用药前30-60分钟静注西咪替丁400mg或雷尼替丁50mg。

 

2. 脂质体紫杉醇

主要辅料为卵磷脂、胆固醇，苏氨酸、葡萄糖。不含聚氧乙基蓖麻油和无水酒精。紫杉醇为高度亲脂性药物，脂质体与之结合后，作为缓释载体可提高紫杉醇在体内的稳定性，延长紫杉醇在体内的循环时间，使其能充分进入肿瘤组织的血管。脂质体可以漏出到癌组织周围的血管外空间，直接在生长的瘤体里释放药物,有效地抑制肿瘤细胞生长。紫杉醇阳离子脂质体，可被肿瘤血管内皮细胞选择性摄取，具有肿瘤血管靶向性。降低紫杉醇的毒性。

药代动力学

肿瘤病人滴注紫杉醇后，血浆中药物呈双相消除。

消除半衰期平均为5.3-17.4小时。

89%-98%的药物与血浆蛋白结合，血浆Cmax与剂量及滴注时间相关。

尿中仅有少量原形药排出。

动物实验表明其在肝、脾、肺和淋巴组织等网状内皮系统较发达的脏器中，脂质体剂型比游离紫杉醇的分布高2-23倍，且延长药物在体内的半衰期，从而使肿瘤细胞暴露在紫杉醇有效杀伤浓度的时间延长，提高疗效。

然而大量临床试验文献发现，虽然脂质体剂型应用人体有效率，高于普通剂型，但差异并不显著，即无统计学意义。

不良反应的发生率、患者的耐受程度方面，明显优于普通剂型，是有统计学差异的。

大量临床试验证明，不仅过敏反应发生率低于普通剂型，血液毒性、肝毒性和心毒性均比普通剂型发生率低。理论上脂质体无需预处理，但国内说明书仍要求在用药前30分钟给予静推地塞米松5-10mg、苯海拉明肌注40mg、西咪替丁静注或静滴100mg。其中地塞米松用量，低于普通剂型的紫杉醇，降低了使用激素产生的不良反应发生率。

 

3. 白蛋白紫杉醇

白蛋白结合型是美国Abraxis公司研发的新一代紫杉醇药物，2005年在美国上市，2009年进入中国。是一种新型、采用纳米技术，将药物结合于人血白蛋白，形成直径为130nm的颗粒，过敏反应发生率极低，无需预处理。血液毒性、消化道毒性及神经毒性均低于紫杉醇注射液及紫杉醇脂质体。虽然三种药物的不良反应发生率逐渐递减，但紫杉醇作为细胞毒性药物，其血液毒性、胃肠道毒性及神经毒性均是共同的。用药时，仍须严密监测血象，根据各自的致吐级别预防呕吐，监测患者外周神经情况。因制剂工艺的改进，无需添加聚氧乙基代蓖麻油、聚山梨酯 80、无水乙醇等辅料，药物安全性方面有较大幅度提升。

白蛋白结合型应用人血白蛋白作为药物载体,利用细胞膜上的白蛋白受体gp60及细胞膜窖蛋白(caveolae)、肿瘤组织中富含半胱氨酸的酸性分泌性蛋白(SPARC)的作用，促进药物进入肿瘤细胞内，可以将更多的药物聚集在肿瘤部位，提高肿瘤间质中的紫杉醇浓度，进而提高抗肿瘤活性。

其靶向性，显著优于脂质体剂型，经临床试验对比，疗效最优。

不良反应发生率是三种剂型中最低的。

于脂质体紫杉醇比较，两者各有优势：

白蛋白型的主要优点在于白蛋白和酸性分泌性蛋白( SPARC) 能特异性结

对像胰腺癌这种SPARC高表达的更具有靶向性。

脂质体的主要优点，是漏出到癌组织周围的血管外空间, 直接在生长的瘤体里释放药物。

 

4. 口服紫杉醇

由生物医药公司Athenex做的临床试验，将紫杉醇通过口服形式给药，用于治疗转移性乳腺癌。这项关键性研究是一项随机，含活性对照的3期临床试验，旨在比较口服紫杉醇单药治疗与静脉注射紫杉醇单药治疗对转移性乳腺癌患者的安全性和有效性。

临床试验结果表明，与静脉注射紫杉醇相比，口服紫杉醇在主要治疗终点方面有显著的改善。口服紫杉醇组的总缓解率（ORR）为36％，而静脉注射紫杉醇组为24％。口服紫杉醇组出现缓解的患者中，缓解持续时间超过150天的患者比例是静脉注射紫杉醇组的2.5倍。

从紫杉醇副作用上分析，研究人员发现，口服紫杉醇组的神经病变发生率和严重程度低于静脉注射紫杉醇组；脱发、关节痛和肌痛的发生率也较低。

不过，虽然两组的中性粒细胞减少发生率相似，但口服紫杉醇组的4级中性粒细胞减少和感染发生率较高，胃肠道副作用也相对较多。

二、器械运用

紫杉醇通过与微管蛋白的α (α-tubulin)和β (β-tubulin)同时聚合，使大量微管非正常聚合，导致细胞的骨架平衡状态的改变，失去正常功能，造成细胞发育停止于G0/G1期和G1和GM期，细胞的有丝分裂阻止于丝状分裂期，最终达到抑制血管平滑肌的分裂，增生，阻止血管发生再狭窄。

1. 紫杉醇药物支架

药物洗脱支架（DES）是利用裸金属支架平台携带（载）抗血管内膜增生的药物，在血管局部洗脱释放，有效抑制支架内膜增生，以预防支架内再狭窄的支架。药物洗脱支架的有效应用可极大减少再狭窄和再次介入手术的发生率，但并未减少病死率。不同药物洗脱支架间临床终点事件发生率无显著性差异，一些次要终点则可从中受益。药物洗脱支架包括以不锈钢或钴-铬制成的裸支架，这些支架被带有抗增生作用的药物载体所覆盖，其聚合物载药涂层包括永久、可降解和无聚合物载药涂层技术，所载药物包括利莫司类和紫杉醇。目前紫杉醇药物支架主要运用于冠状动脉，颅内动脉，颈动脉，肾动脉，股动脉的各类疾病治疗。

 

2. 紫杉醇药物球囊

药物涂层球囊（DCB）作为一种新的、成熟的介入治疗技术，已被多项临床试验证实其在 ISR、冠状动脉内狭窄病变、小血管病变、分叉病变。等。方面的疗效和安全性。